Osnovni pojmovi u genetici

Nasleđivanje je proces prenošenja bioloških karakteristika sa roditelja na potomstvo pri čemu su sve te karakteristike sadržane u naslednom ili genetičkom materijalu. Da bi nasledni materijal ispunio svoju osnovnu funkciju potrebno je da sadrži informaciju o strukturi i funkciji ćelije tkiva i organizma, da obezbedi sposobnost reprodukcije i da pokaže sposobnost promene u vremenu i prostoru, čime se obezbeđuje proces evolucije. Sva ova pomenuta svojstva sadržana su u molekulu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja čini nasledni materijal u čitavom živom svetu.

Molekuli DNK su po svojoj strukturi su polinukleotidi, tj. polimeri građeni od više nukleotida. Nukleotid predstavlja osnovnu jedinicu građe nukleinske kiseline. U slučaju DNK to je dezoksiribonukleotid, koji se sastoji od azotne baze (purinske ili pirimidinske), šećera pentoze (dezoksiriboza) i ostataka fosforne kiseline. DNK se zapravo sastoji od dva lanca nukleotida, koji su međusobno povezani i spiralno uvijeni oko svoje osovine.

Unutar nukleotida, molekul dezoksiriboze se nalazi u središtu, za njegov prvi C atom je vezana azotna baza, dok je za peti C atom vezana fosforna grupa. U jednom polinukleotidnom lancu sami nukleotidi su međusobno povezani fosfodiestarskim vezama koje se uspostavljaju između OH grupe na 3’ C atomu jednog i ostatka fosofrne kiseline na 5’ C atomu drugog nukleotida, tako da svaki lanac ima svoj 3’ i 5’ kraj.

Dva antiparalelna polinukleotidna lanca stvaraju zavojnicu, pri čemu su lanci povezani međusobno nekovalentnim vodoničnim vezama koje se formiraju između komplementarnih azotnih baza. Purinske baze (adenin – A i guanin – G) se povezuju sa komplementarnim pirimidinskim bazama (timin – T i citozin – C) obrazujući uvek iste parove – AT i CG koji predstavljaju univerzalnu zakonitost u građi spiralnog lanca DNK.

Dezoksiribonukleotid - hemijska građa

Dvostruki spiralni lanac DNK

Molekuli DNK, kao nosioci naslednih osobina, organizovani su u hromozome čiji je broj i izgled karakterističan za vrstu. Kod eukariotskih organizama, hromozomi se nalaze u parovima, što se označava kao diploidno stanje ili diplioidni broj hromozoma (2n), dok se u zrelim polnim ćelijama nalazi po jedan hromozom iz svakog para, i to se označava kao haploidno stanje, odnosno haploidni broj hromozoma (n). Kod diploidnog broja hromozoma, hromozomi koji čine jedan par, što podrazumeva da su isti po veličini, obliku i redosledu gena, označavaju se kao homologi hromozomi. Set hromozoma karakterističan za određenu vrstu sadrži hromozome koji su zajednički za jedinke oba pola i označavaju se kao autozomni hromozomi, dok su hromozomi koji se razlikuju u zavisnosti od pola označeni kao polni hromozomi.

Bitno svojstvo molekula DNK je replikacija koja prethodi deobi svake ćelije i podrazumeva dobijanje od jednog molekula DNK dva nova molekula DNK koja su identična sa njim, kao i međusobno.

Replikacija DNK

Osnovna jedinica nasleđa je gen. Prema savremenoj definiciji, to je deo molekula DNK koji nosi informaciju o sintezi bilo koje ribonukleinske kiseline (RNK), bez obzira da li se radi o RNK uključenih u proces sinteze proteina ili se radi o regulatornim RNK.

Svaki gen ima specifičnu strukturu, određenu sastavom i redosledom nukleotida, a njegovo mesto na hromozomu naziva se genski lokus. Ako na jednom lokusu postoje različite forme datog gena, označeni su kao aleli. Aleli gena se uvek nalaze u parovima jer se i hromozomi u somatskim ćelijama nalaze u parovima. Ukoliko se na jednom genskom lokusu na homologim hromozomima nalaze iste alelne forme gena reč je o homozigotnoj genskoj konstituciji, a ukoliko su različiti – u pitanju je heterozigotna genska konstitucija.

Dok je gen osnovna jedinica nasleđivanja, genom predstavlja kompletan nasledni materijal jednog organizma. U slučaju čoveka, pod genomom se podrazumeva ukupni nasledni materijal, tj. sadržaj DNK u ćelijama čoveka koje se nalaze u jedru i u mitohondrijama, pa se može govoriti o dva genoma:

•  Složeni genom jedra koji ima približno 3 200 000 000 baznih parova u haploidnom setu raspoređenih u 22 autozoma i jedan polni hromozom X ili Y i on sadrži 20-25 hiljada gena. U diploidnom setu taj broj je duplo veći i hromozomi su raspoređeni u paru.
•  Drugi jednostavni mitohondrijski genom, koji sadrži jedan molekul DNK od 16 569 baznih parova i sadrži svega 37 gena.

Kao primarni nosilac genetičke informacije, DNK upravlja sintezom proteina u ćeliji, a time i rastom, razvojem i drugim osnovnim životnim procesima. Ovu svoju ulogu DNK ostvaruje kroz dva osnovna procesa: transkripcija i translacija.

U toku procesa transkripcije genetička informacija sa molekula DNK složenim mehanizmima biva prevedena na molekul informacione iRNK i drugih tipova RNK, dok u drugoj fazi, tj. tokom procesa translacije dolazi do prevođenja šifre iz iRNK u odgovarajuću strukturu polipeptida. Redosled aminokiselina u polipetptidu uslovljen je redosledom nukeotida u iRNK, pri čemu 3 nuklotida determinišu jednu aminokiselinu i nazivaju se kodon. Skup svih tripleta nukleotidnih baza koji predstavljaju šifre za svaku od 20 aminokiselina označeni su kao genetički kod.

Od ukupne količine naslednog materijala, samo 1,5% čine kodirajući regioni, koji imaju kao krajnji proizvod proteine ili RNK. Više od 95% čini nekodirajuća DNK. U okviru kodirajućeg regiona, 90% gena kodira polipeptide dok, preostalih 10% određuje RNK molekule (tRNK, snRNK, iRNK itd.). U okviru nekodirajuće DNK najveći deo čine ponovljene sekvence nukleotida – visokorepetativna DNK koja može biti grupisana u tandemima ili rasuta u genomu.

Genetička konstitucija jednog organizma je genotip, a vidljive i nevidljive karakteristike jednog organizma koje obuhvataju sve odlike građe i funkcije, označavaju se kao fenotip. Neke fenotipske odlike su direktno uslovljene genotipom, dok su druge posledice zajedničkog dejstva genetičkih činilaca i faktora spoljašnje celine. Ukoliko su fenotipska svojstva određena jednim parom gena, reč je o monogenskom svojstvu, ukoliko je određena delovanjem više parova gena – reč je o poligenskoj osobini, a ukoliko na fenotip utiču i činioci sredine govori se o multifaktorskom nasleđenjivanju. Kod fenotipskih osobina koje su pod kontrolom jednog para gena, fenotip određene jedinke zavisiće od njenog genotipa i odnosa između alela koji može biti dominantan, recesivan, kodominantan i intermedijaran. 

Mutacije

Promene u genetičkom materijalu koje uključuju pojedinačne gene, delove hromozoma, cele hromozome ili ukupan hromozomski set nazivaju se mutacijama. U najširem pogledu, mutacije se mogu podeliti na hromozomske aberacije – promene na nivou hromozoma i genske mutacije koje predstavljaju promene na  nivou gena.
Hromozomskim aberacijama nazivamo one promene koje je moguće uočiti svetlosnim mikroskopom na citogenetičkim preparatima.
Sa druge strane, genskom mutacijom se naziva svaka promena primarne strukture DNK, nezavisno od njenih funkcionalnih posledica. Genske mutacije nisu vidljive pod mikroskopom, već se mogu otkriti posebnim molekularnogenetičkim metodama analize.

Hromozomske aberacije

U zavisnosti od toga da li se radi o poremećaju u broju ili građi hromozoma, hromozomske aberacije se mogu podeliti na:

• Numeričke hromozomske aberacije i
• Strukturne hromozomske aberacije.

Numeričke hromozomske aberacije podrazumevaju bilo koje odstupanje od normalnog broja hromozoma u kariotipu. Razlikuju se tri grupe:

• Poliploidije – podrazumevaju uvećanje broja celokupnog haploidnog hromozomskog seta (triploidija – 3n); uglavnom nastaju zbog poremećaja u mejozi I i II,
• Aneuploidije – označavaju pojavu viška ili manjka pojedinačnih hromozoma; uslovljene su nerazdvajanjem hromozoma ili anafaznim zaostajanjem hromozoma u procesu ćelijske deobe,
• Miksoploidije – prisustvo dve ili više ćelijskih linija u okviru jednog istog organizma.  

Fenotipsko ispoljavanje u slučaju poliploidija je skoro uvek inkopatibilno sa životom. Kod aneuploidija fenotipsko ispoljavanje je u vidu sindroma koji se najčešće vezani za trizomiju autozoma i polnih hromozoma.

Najpoznatije trizomije autozoma su:

• Trizomija 21. hromozoma – Daunov sindrom,
• Trizomija 18. hromozoma – Edvardsov sindrom (mentalna zaostalost, brojni poremećaju srca i bubrega),
• Trizomija 13. hromozoma – Patau sindrom (kratak životni vek od 1 do 6 meseci, višestruke anomalije različitih organskih sistema).

Najpoznatije aneuploidije polnih hromozoma su:

• Klinefelterov sindrom 47XXY kod muškog pola,
• Tarnerov sindrom – monozomija 45X kod ženskog pola.

Strukturne aberacije hromozoma predstavljaju promene u građi hromozoma koje su uslovljene hromozomskim prekidima. Ti prekidi se dešavaju u G1 i G2 fazi interfaze i mogu biti spontani ili indukovani.

Uzroci hromozomskih prekida mogu biti spoljašnji, i nazivaju se klastogeni i gentički. Na nekim humanim hromozomima određeni regioni su jako podložni prekidima i nazivaju fragilna mesta. Jedino fragilno mesto koje ima klinički značaj je na dugom kraku X hromozoma i uslovljava pojavu “Fragilnog X sindroma“ koji je jedna od najčešćih fromi nasledne mentalne zaostalosti.

Strukturne promene se mogu svrstati u jednu od četiri kategorije:

• Delecije,
• Duplikacije,
• Inverzije i
• Translokacije.

Delecije predstavljaju gubitak određenog dela genetičkog materijala do koga dolazi usled hromozomskih prekida. Fenotipski ishod kod nosilaca je uglavnom letalan. Klinački značaj ima delecija kratkog kraka 5. hromozoma koji je u osnovi sindroma Mačijeg plača (Cri du chat).

Delecija 15. hromozoma je u osnov dva sindroma: Prader-Vili i Angelmanovog sindroma što zavisi od toga da li je genetički materijal sa delecijom nasleđen od oca ili majke.

Duplikacije predstavljaju višak genetičkog materijala u kariotipu, nastaju iz istih razloga kao delecije ili pak kao posledica nepravilnog crossing-over-a. Duplikacije su stabilne i nebalansirane strukturne promene koje su uglavnom manje štetne po fenotip nosioca od delecija.

Inverzije nastaju kao rezultat dva prekida na hromozomu pri čemu se deo unutar prekida rotira za 180 stepeni. Nosioci inverzija imaju balansiran kariotip i uglavnom su fenotipski potpuno normalni. Do promena u fenotipu dolazi samo ukoliko dođe do promene ekspresije gena usled promene njegovog položaja.

Translokacije podrazumevaju razmenu hromozomskih segmenata između nehomologih ili homologih hromozoma. Dele se na:

• Recipročne,
• Robertsonove i
• Insercije.

Recipročne predstavljaju razmenu segmenata nehomologih hromozoma, a nosioci su fenotipski potpuno normalni jer se radi o balansiranim i stabilnim strukturnim aberacijama.

Robertsonove translokacije su rezultat prekida hromozoma u nivou centromera, nakon čega se spajaju dugi kraci oba hromozoma, kao i kratki istih. Nosioci homologe Robertsonove translokacije (između dva homologa hromozoma) su normalni i fertilni, međutim potomstvo može ispoljiti monozomiju koja je letalna ili translokacionu trizomiju sa ispoljavanjem Daunovog ili Patau sindroma.

Insercije su nerecipročne translokacione promene kojima prethode tri hromozomska prekida - dva na jednom i jedan na drugom hromozomu. Nakon toga segment između dva prekida se ubacuje na mesto prekida na drugom hromozomu, što rezultuje pojavom delecije, odnosno duplikacije određenog gena. Nosioci su fenotipski normalni, ali je kod potomstva moguća pojava sem normalnog i balansiranog kariotipa i kariotipa sa delecijom i duplikacijom koja je razlog za višestruke malformacije.

Strukturne aberacije hromozoma - šematski prikaz

Genske mutacije

Genske mutacije su promene koje obuhvataju promene u broju, sadržaju i redosledu nukleotida  okviru gena i vangenske DNK. Mutacijama nastaju nove forme jednog gena – aleli.
Postoji više različitih klasifikacija genskih mutacija.
Promena divljeg gena (prvobitna forma gena) u mutantnu formu naziva se direktna mutacija. Sekundarna mutacija koja vraća mutantni alel u divlji naziva se povratna ili reverzna mutacija.
Prema uzroku nastanka mogu biti spontane ili indukovane. Faktori koji izazivaju pojavu mutacija nazivaju se mutageni.
Prema tipu ćelija u kojima se promena dešava dele se na germinativne i somatske. Germinativne su prisutne u gametima pa se prenose na potomstvo. Najčešće su takve mutacije konstitucione, tj. nalaze se u genomu jedinke u svim ćelijama organizma. Somatske zahvataju DNK u telesnim ćelijama i ne prenose se na potomstvo već samo na ćerke ćelije u deobi.
Prema posledicama koje imaju na nosioca mogu biti letalne, subletalne i uslovne.
U odnosu u kom periodu života jedinke se izražavaju u fenotipu mogu biti one koje se ispoljavaju odmah po rođenju ili u najranijem detinjstvu (cistična fibroza) ili pak u kasnom životnom dobu (Hantingtonova bolest).
Prema tipu iterakcija između alela od koga zavisi i izražavanje u fenotipu mogu biti dominantne i recesivne. Dominantne su one koje se ispoljavaju u homozigotnom ili heterozigotnom stanju. Recesivne se izražavaju u fenotipu samo kada se nalaze u homozigotnom stanju.
U odnosu na vrstu promene u molekulu DNK, osnovni tipovi mutacija su supstitucija baze (SNV – single nucleotide variants), delecije i insercije (indel), i povećanje broja trinukleotidnih ponovaka karakterističnih samo za čoveka.
Supstitucija baze podrazumeva zamenu jedne baze drugom, tj. jednog baznog para drugim. Pošto su lokalizovane na jednom nukleotidu, nazivaju se još tačkaste ili point mutacije. Mogu biti tranzicije, kada se zamene baze istog tipa – purinska purinskom i pirimidinska pirimidinskom, i transverzije, kada se zamena vrši između baza različitog tipa. Mogu da nastanu kao posledica greške u replikaciji DNK, kao posledica spontanih hemijskih promena u azotnim bazama, formiranjem AP mesta ili dezaminacijom, ili kao posledica delovanje fizičkih, hemijskih i bioloških mutagena koji mogu da transformišu azotne baze ili da se ugrade umesto njih.

Point mutacija

Delecije predstavljaju gubitak segmenta DNK koji može biti različite dužine, od samo jednog nukleotida pa do više stotina hiljada baznih parova.

Delecija

Insercije podrazumevaju umetanje segmenta DNK u postojeći nukleotidni niz, a ukoliko se u umetnom delu ponavlja struktura gena, onda je reč o duplikaciji. Male delecije i insercije su posledica poremećaja u replikacije DNK, dok su veće delecije i insercije posledice poremećaja u crossing-over-u.

Insercija

Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka (repeat tandem) je nova vrsta mutacije, otkrivena devedesetih godina prošlog veka i karakteristična je samo za čoveka. U strukturi pojedinih gena se normalno nalaze nizovi od po tri nukleotida koji se pnavljaju i čiji broj i kod zdravih osoba varira, ali u određenim granicama. Mutacija predstavlja patološko povećanje broja ponovaka iznad kritičnog broja. Najčešća je ekspanzija tripleta CAG, na primer u genu odgovornom za Hatingtonovu bolest. Bolest nastaje kada se broj ponovaka poveća iznad 50. Uzrok nije u potpunosti poznat, ali se smatra da je greška možda vezana za DNK polimerazu – enzim bitan u toku procesa replikacije, kao i neefikasnim sistemima za reparaciju grešaka u DNK. Karakteristično je da se u porodicama sa ovim tipom mutacije iz generacije u generaciju broj ponovaka povećava – pa se ovakve mutacije nazivaju dinamičkim.

Repeat tandem

Mutacije mogu da se dese na kodirajućim i nekodirajućim delovima DNK. One koje pogađaju kodirajuće regione u zavisnosti od tipa imaju različite efekte na strukturu polipeptida. 

Mutacije na kodirajućem delu DNK

Kod mutacija tipa supstitucije, zamenom baze menja se struktura kodona. U zavisnosti od značenja novoformiranog kodona, ove mutacije mogu biti:

• Pogrešnog smisla (missense)
• Besmislene (nonsense)
• Tihe (silence) i
• Neutralne.

Kod missense mutacija zamenom baze nastaje kodon koji kodira drugu amino-kiselinu, pa nastali polipeptid ima izmenjenu strukturu i funkciju. Fenotipsko ispoljavanje zavisi od uloge proteina u organizmu. Na primer, mutacija u kodonu gena za betaglobinski lanac hemoglobina dovodi do srpaste anemije.

Nonsense ili besmislena mutacija nastaje kada se nakon supstitucije baze formira jedan od stop kodona. Kao posledica dolazi do prevremenog prekeida sinteze datog polipeptida, koji je nefunkcionalan. Ovakve mutacije se nalaze u 12% monogenskih bolesti čoveka.

Silence ili tihe mutacije nemaju fenotipskog efekta, jer zamenom baze nastaje novoformirani kodon koji je šifra za istu aminokiselinu kao prvobitni (64 kombinacije tripleta za 20 postojećih aminokiselina).

Neutralne mutacije nastaju kada supstitucija dovede do foriranja kodona za hemijski sličnu amino-kiselinu pa se struktura i funkcija polipeptida ne menjaju značajno.

Ishod point mutacija

Delecije i insercije (indel) mogu da imaju različite efekte na genetičku šifru. Najčešće se menja način očitavanja kodona, tj. pomera se okvir čitanja genetičke informacije, pa se ovaj tip mutacija naziva i frameshift mutacije. Polipeptid koji se sintetiše ima potpuno izmenjen sastav i funkciju.

Postoje i one delecije i insercije koje ne menjaju ishod genetičke informacije jer se izgubljeni ili umetnuti segment nalazi između dva cela kodona, a i sam sadrži ceo triplet. Ovakva mutacija ima znatno blaže fenotipske efektne nego frameshift mutacije. Na primer, frameshift mutacija u genu za distrofin dovodi do teške mišićne distrofije (Dišeneova mišićna distrofija), dok ova druga vrsta mutacije koja ne menja okvir čitanja fenotipski se ispoljava kao znatno blaža – Bekerova mišićna distrofija.

Mutacije na nekodirajućem delu DNK

Promene u ovom delu DNK mogu biti različite i uglavnom se odnosne na efekte regulacije transkripcije informacione RNK sa molekula DNK. Mutacija može da poremeti normalno isecanje introna kod prvobitno prepisane iRNK, tako što promenom u nukleotidnom nizu može formirati novo signalno mesto za isecanje introna ili ukinuti već postojeće. Ovakav efekat imaju supstitucije, a ređe male delecije i insercije. Posledica je promena zrele iRNK, a time i sinteza polipeptida koji će biti strukturno i funkcionalno izmenjeni. Ovakve mutacije se nalaze u oko 10% mutacija u genomu čoveka. Mutacije mogu da pogode i druge regulatorne regione van kodirajućeg niza. To mogu biti 3’ i 5’ UTR segmenti (koji se ne prevode ali su bitni za kontrolu translacije), kao i izmenjena struktura kontrolnih struktura transkripcije – promotora i pojačivača, koji onemogućavaju pravilnu ekspresiju gena.

Povećanje broja ponavljanih trinukleotida (tandem repeats) može da se javi i u kodirajućem i nekodirajućem regionu gena, što se takođe može odraziti na sintezu polipeptida, kao i na kontrolu transkripcije i translacije.

Bolesti uzrokovane genskim mutacijama

Monogenske bolesti

Kao posledica mutacija jednog gena, javljaju se monogenske bolesti. Ukoliko je mutirani gen lociran na jednom od 22 autozoma hromozoma, govori se o autozomnom oboljenju, a njegovo nasleđivanje je autozomno nasleđivanje koje u odnosu mutiranog i normalnog alela može biti autozomno-dominantno i autozomno-recesivno. Ako se mutirani gen nalazi na X hromozomu, govorimo o oboljenjima i nasleđivanju vezanim za X hromozom, koja takođe može biti dominantno i recesivno.
Netipične monogenske bolesti su one vezane za X hromozom i one vezane za mitohondrijalnu DNK. Treba napomenuti da se mutacije koje su vezane za mitohondrijalnu DNK nasleđuju samo preko majke.
Određena monogenska bolest nije uvek uslovljena samo jednim tipom mutacija, već je češće da pojava većeg broja mutacija jednog gena dovodi do istog poremećaja. Na primer kod cistične fibroze registrovano je više hiljada različitih mutacija u odgovornom CFTR genu. Takođe mutacije različitih gena, tj. različitih genskih lokusa mogu dovesti do istog poremećaja. Na primer, pigmentna kserodermia (suva i pigmentirana koža, preosetljiva na UV zračenje) može da nastane usled mutacije u bar 7 različitih gena koji su odgovorni za reparaciju DNK. Takođe je moguće da različite mutacije jednog istog gena rezultuju različitim oboljenjima.
Odnos između genotipa i fenotipa kod monogenskih bolesti nije uvek lako predvidiv i zavisi od tipa nasleđivanja (dominantno ili recesivno) kao i od genske ekspresivnosti. Ekspresivnost ili izražajnost označava različiti stepen fenotipskog ispoljavanje jedne iste genske mutacije. Na primer, kod polidaktilije, šesti prst može da bude prisutan od jedva primetne kvržice pa sve do kompletno formiranog prsta.
Neke od značajnijih autozomno-dominantnih bolesti su Hantingtonova bolest, multipl apolipoza kolona, policistična bolest bubrega itd.
Autozomno-recesivne bolesti su cistična fibroza, kongenitalna gluvoća, mukopolisaharoidoze itd.
Bolesti vezane za X hromozom koje se dominantno nasleđuju su retke, kao što je rahitis rezistentan na terapiju vitaminom D i Retov sindrom.
Recesivno nasleđivanje vezano za X hromozom leži u osnovi Dišeneove mišićne distrofije, hemofilije A i B, kao i sindroma fragilnog X hromozoma.
Generalno gledano, u osnovi monogenskih bolesti se nalazi poremećaj u sintezi proteina koji je rezultat genske mutacije.
Prema funkciji koju promenjeni protein ima, ove bolesti mogu biti klasifikovane u nekoliko najznačajnijih grupa. To su:

·       enzimski defekti (na primer fenilketonurija)

·       defekti membranskih receptora (familijarna hiperholesterolemija)

·       defekti transportnih proteina (cistična fibroza i hemoglobinopatija)

·       defekti strukturnih proteina (Dišeneova mišićna distrofija) i

·       neurodegenerativne bolesti (Hatingtonova bolest).

Multifaktorski nasleđene bolesti

U humanoj populaciji najveći broj normalnih osobina kao i najrasprostranjenije bolesti savremnog čoveka (kardiovaskularne bolesti, maligne bolesti, dijabetes, psihički poremećaji) nasleđuju se multifaktorski, što znači da ih određuje više parova gena u sadejstvu  sa činiocima  sredine.

Zaključak

Iako su svi životni procesi u ćeliji, počev od procesa vezanih za samu naslednu osnovu, kao što su   replikacija DNK, transkripcija i translacija, zatim ćelijska deoba i ćelijska smrt - apoptoza, strogo i   precizno konrolisani, greške su moguće. Mutacije kao promene u genetičkom materijalu sa nastankom novih  formi, nalaze se u osnovi mnogih bolesti i odstupanja od normalnog fenotipa u populaciji, ali ne moraju uvek da budu shvaćene kao nepovoljan događaj. Ukoliko daju prednost  jedinki i poboljšavaju njen fenotip naslediće se u potomstvu kao normalne i zakonite. Kao takve, zajedno sa rekombinacijama, predstavljaju osnov varijabilnosti  nasledne osnove i evolucije čitavog živog sveta.

Literatura

1. "Humana genetika - autorizovana skripta za studente I godine medicinskog fakulteta", prof. dr R. Papović, prof. dr Ljiljana Luković, prof. dr Ivana Novaković, prof. dr Mirsanda Stanić, doc. dr Vera Bunjevački, doc. dr Suzana Cvjetićanin, doc. dr Oliver Stojković
2. "Biologija - četvrti razred gimnazije prirodno-matematičkog smera", G. Matić, D. Cvetković, A. Korać, D. Lakušić, S. Jovanović
3. http://katedre.vet.bg.ac.rs/~biolog/images/stories/ZOOLOGIJA_2014/PREDAVANJA/GENETIKA_PREZENTACIJE_PREDAVANJA/(19)_GENETIKA_19.pdf
4. "What types of mutations are there?" https://www.yourgenome.org/facts/what-types-of-mutation-are-there
5. "Genetic mutation" https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-1127